近年来，对映选择性C–H活化已发展成为一种通用策略，可用于高效构建中心手性、轴手性及平面手性结构。在不对称催化领域中，去对称化、对映选择性合成以及经典动力学拆分等策略已在C–H活化反应中成功实现。然而，通过对映选择性C(sp⊃3;)–H活化，实现中心手性构建的动态动力学分辨率（DKR）仍属空白。尽管氮立体中心的高翻转速率通常不利于高对映选择性合成，却为DKR策略的实施提供了独特机遇。

　　基于此，近日美国斯克利普斯研究所余金权院士和上海同济大学张扬会教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上发表了题为“Construction of chiral nitrogen stereocenters via enantioselective C–H activation”的研究论文。该研究首次通过DKR策略，利用钯催化对映选择性C–H烯基化反应，成功构建了手性氮立体中心，并合成出一类具有优异圆偏振发光（CPL）性能的氮杂平面化合物。

　　高效合成对映体富集的三苯并[b,d,f]氮杂平与二苯并[b,f]氮杂平化合物

　　C–H键官能团化是有机合成中的核心策略，其不对称催化的发展极大地推动了立体选择性合成的进步。目前，通过对钯催化前手性底物中对称C–H键的活化，已能够高效构建多种手性碳中心；去对称化及对映选择性策略也已成功应用于杂原子立体中心的构建。对于非对称底物，经典动力学拆分与平行动力学拆分方法（图1A），但其理论产率仍限制在50%以内。值得注意的是，通过对映选择性C–H官能团化实现中心手性的动态动力学拆分（DKR），迄今尚未见报道。

　　目前，氮立体中心的对映选择性构建存在显著挑战，主要源于其易于发生快速翻转并导致外消旋化（图1B）。当前策略多集中于形成铵盐阳离子或构建刚性胺骨架以抑制翻转。尽管氮翻转通常不利于对映控制，张扬会教授课题组在本文中提出可利用该特性发展DKR过程，从而同时实现高对映选择性与高产率。该策略的成功实施需满足两个关键条件（图1C）：胺底物需能通过氮翻转实现快速外消旋化，而产物应构型稳定；同时，一种对映体的反应速率须显著快于另一种。

　　研究中，研究人员首次实现了钯催化下苯并氮杂平的对映选择性C–H烯烃化反应，成功通过DKR策略构建了氮立体中心，为氮手性中心的不对称合成提供了新途径。

　　在条件优化部分，首先以N-吡啶基三苯并[b,d,f]氮杂平（1a）为模型底物，对其对映选择性钯催化C–H烯烃化反应进行了系统研究。经条件筛选，确定最优反应条件（图2）：以Pd(OAc)₂为催化剂，Boc-L-Leu-OH为手性配体，AgNO₃为氧化剂，在tAmylOH溶剂中反应6小时，可获得手性产物3aa，产率为82%，对映选择性为91% ee。该反应体系适用于多种丙烯酸酯及丙烯酰胺类烯烃底物（3ab–3ad）。

　　随后，以间位取代的三苯并[b,d,f]氮杂平（1b）为底物（图3），在CH₃CN溶剂中、90°C条件下，使用L-吡咯谷氨酸作为配体进行反应，能够以82%的产率和95% ee获得产物3ba。跟踪实验表明，原料1b在反应条件下可快速外消旋化，而产物3ba的构型保持稳定，符合动态动力学分辨率（DKR）的基本特征。

　　因此，该反应表现出良好的底物适用性与官能团兼容性，给电子基、吸电子基以及大位阻取代基等均可顺利参与转化。此外，反应可放大至克级规模，且由于L-与D-焦谷氨酸配体均廉价易得，可实现左旋与右旋构型产物的高效合成。

　　在产物衍生化研究方面，该策略不仅适用于三苯并氮杂平类底物，同样可成功应用于二苯并氮杂平的对映选择性C–H烯基化反应，实现DKR过程（图4）。此外，吡啶-2-基甲基与羧基等导向基团也可有效引导三苯并氮杂平的C–H键进行高对映选择性烯基化（图5）。

　　所获得的手性氮杂平类化合物可进一步实现结构衍生化（图6A，6B），并成功应用于手性催化剂的构建，初步展示出在不对称催化反应中的潜力。值得注意的是，该类化合物还表现出优异的圆偏振发光（CPL）性能（图6C），其发光不对称因子（gₗᵤₘ）高于多数已知小分子CPL材料，表明其在三维显示、光学存储与手性传感等领域具备广阔的应用前景。

　　在产物稳定性与机理研究方面，为深入理解含氮立体中心化合物的构型稳定性，本研究结合实验与计算方法，对代表性化合物的翻转能垒及外消旋化半衰期进行了系统评估（图7）。结果表明，烯基化产物相较于其底物，显示出更高的翻转能垒，意味着其立体构型更加稳定。

　　为进一步探究反应机理与对映选择性的起源，研究团队开展了系统的机理实验。通过动力学同位素效应（KIE）实验（图8），确定C–H活化为反应的决速步骤。密度泛函理论（DFT）计算进一步支持这一结论（图9），并通过对底物4c与2a的验证计算，确认其结果与模型底物1b保持一致（图10），强化了C–H活化作为对映选择性决定步骤的论点。这些发现不仅为反应机制提供了扎实证据，也为未来类似体系的设计奠定了理论基础。

　　图9：DFT 计算Pd/L-pGlu 催化底物1b的自由能变化曲线：DFT计算 C−H 活化过渡态自由能（A）及烯基化产物的绝对构型（B）

　　本研究首次通过对映选择性C–H活化实现了动态动力学拆分（DKR），成功构建了手性氮立体中心，突破了传统动力学拆分的低产率限制。该策略具有良好的底物适应性与官能团兼容性，可实现克级规模制备，为一系列结构多样的手性氮杂平类化合物的高效合成提供了新途径。结合实验与理论计算，研究明确了C–H键活化为对映选择性反应的决速步骤，并验证了产物优异的构型稳定性来源。所合成的手性氮杂平不仅在不对称催化中展现出应用潜力，其卓越的圆偏振发光性能（CPL）也为发展新型手性光学材料提供了可能。该工作为氮中心手性分子的构建与应用开辟了新方向，对未来药物合成、手性催化与光电材料等领域的研究具有重要推动作用。